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    腫瘤的雙刃劍——基于m6A的腫瘤治療策略及研發進展

    來源:admin  瀏覽量:  更新時間:2020-12-18 17:16:09

           轉錄后修飾已成為多種生理過程和疾病進展的重要調控因子,在眾多的RNA修飾中,N6-甲基腺苷(m6A)是最豐富的mRNA修飾。作為一種可逆的表觀遺傳修飾,m6A主要出現在RRACH序列中(R = A或G, H = A, C或U) ,也可在細菌和病毒的RNA中發現,在幾乎所有重要的生物過程中都發揮著重要作用,包括癌癥的發生。


    m6A的“三駕馬車”


    m6A修飾的調節功能主要依靠“三駕馬車”: writers, erasers and readers。甲基轉移酶復合物(MTC),也稱為M6A“writer”,催化mRNA上腺苷酸發生m6A修飾。去甲基化酶,也稱為“m6A eraser”,使用亞鐵作為輔助因子和-酮戊二酸作為共底物,去除m6A。甲基化閱讀蛋白也稱m6A reader,識別m6A,結合RNA,實現調節功能。writer、eraser和reader之間共同作用,參與了癌癥的發病和進展。

    m6A調節因子在RNA代謝中的作用



     

    m6A機制



    m6A在癌癥中的雙重作用


    m6A對癌癥的作用體現在調控癌相關基因表達。越來越多的證據表明,m6A在癌癥中起雙重作用。一方面,m6A調控癌基因或抑癌基因的表達,從而影響腫瘤進展。另一方面,m6A水平和m6A酶的表達和活性可以被調節,從而影響m6A在癌癥中的作用。


    m6A在癌癥中的作用


    · m6A通過調節靶基因影響癌癥進展

    據目前的研究,m6A如何通過調控靶基因影響癌癥進展取決于三個因素:(1)靶向基因是作為腫瘤啟動子還是作為腫瘤抑制子; (2)m6A在癌癥中異常的水平(取決于writer或erase的表達或活性的變化);(3)甲基化后對靶mRNA的調控(由reader決定)。

    reader對靶mRNA的最終作用可分為兩種:一種是促進RNA的表達,而另一種是抑制RNA的表達。更詳細地說,促RNA表達表現在:1)Reader促進靶基因的翻譯、剪接、輸出或穩定等,而Reader的表達上調或不變。2)Reader促進了靶mRNA的降解,同時下調了Reader的表達。抑制RNA的表達則相反。如,在結直腸癌中,METTL3的表達升高,導致癌基因SOX2中的m6A水平升高。IGF2BP2上調并增強靶基因穩定性,從而發揮陽性閱讀者的作用。IGF2BP2被上調并增強了靶基因的穩定性,從而發揮了促RNA表達作用。因此,促進SOX2的表達,m6A起到促癌作用。在子宮內膜癌中,m6A水平較低,抑制ythdf1介導的抑癌基因PHLPP2的表達,損害ythdf2對癌基因mTORC2的定向降解,表明m6A具有抑癌作用。


    m6A對癌癥的總體影響


     · m6A修飾和m6A酶在癌癥中的影響因素

    在肝細胞癌(HCC)中,miR-145通過靶向YTHDF2的3'UTR來上調m6A水平,從而抑制細胞增殖。

    在非小細胞肺癌(NSCLC)中,miR-33a降低了METTL3的表達,從而降低了靶基因EGFR,TAZ和DNMT3A的表達,并抑制了NSCLC細胞的增殖。

    在肺癌中,甲基化降低了METTL3催化m6A的活性,從而促進了腫瘤的發展。

    在胃癌中,上調的METTL3增強了HDGF中的m6A甲基化并促進了它的IGF2BP3定向穩定性,因此促進了細胞在體內外的增殖和轉移。METTL3啟動子中p300介導的H3K27乙?;せ羁纱龠M其轉錄。

    ccRCC中,亞甲基四氫葉酸脫氫酶2(MTHFD2)過表達。MTHFD2增強HIF-2α的m6A修飾并促進其翻譯,從而導致惡性表型。

    HCC中,高水平的煙酰胺N-甲基轉移酶(NNMT)有助于血管浸潤和遠處轉移。NNMT抑制m6A甲基化,因此促進CD44v3的形成。NNMT調節的CD44 m6A甲基化可通過破壞泛素介導的降解來提高RNA穩定性。

     

    m6A酶在癌癥中的作用(LUSC:肺鱗癌; AML: 急性髓系白血病; GSC: 膠質母細胞瘤干細胞樣細胞; HCC: 人類肝細胞癌; CSCC宮頸鱗狀細胞癌)



    基于m6A的治療策略及相關研發進展


    M6A在癌癥中具有調節作用。

    甲氯芬那酸(MA)是與FTO結合位點競爭的選擇性FTO抑制劑之一。MA2作為MA的乙酯衍生物,在體外抑制GSC生長和自我更新,在體內抑制腫瘤生長。FB23-2作為FTO的另一種抑制劑,可破壞AML細胞的增殖并促進其分化。此外,有研究表明FTO 是 R-2 - 羥基戊二酸(R-2HG)的靶標,作為突變IDH1 / 2酶的代謝產物, R-2HG可升高m6A水平并增強YTHDF2介導的MYC,ASB2和RARA降解。

    在膠質母細胞瘤中,上調的METTL3促進了GSC的維持和膠質母細胞瘤的進展。METTL3的缺失導致GSC對γ輻射的敏感性增加。

    在白血病中,快速獲得的對酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的耐受性破壞了有效的治療,事實證明這是由FTO的過度表達驅動的。FTO介導的去甲基化促進增殖相關基因的穩定性。

    在宮頸鱗狀細胞癌(CSCC)中,FTO通過降低m6A水平上調β-catenin來增強對化療-放療法的耐藥。

    今年 6 月 11 日,美國貝克曼研究所陳建軍團隊在 Cancer Cell 在線發表研究論文,報告了兩種FTO 抑制劑,可在多種癌癥中表現出有效的抗腫瘤作用。

    最近,中科院上海藥物研究所楊財廣課題組與陳建軍課題組和佛羅里達大學錢志堅課題組合作,已開發出兩種稱為 FB23 和 FB23-2 的 MA 衍生物,在抑制AML細胞的 FTO 活性方面具有統計學意義,但抑制程度并不令人滿意,仍迫切需要開發抗 FTO 的有效抑制劑。

    此外,在CRC中,碳酸酐酶IV通過靶向WTAP-WT1-TBL1軸來抑制Wnt信號通路。在上皮性卵巢癌中,升高的m6A水平可通過上調Wnt信號通路(通過增強FZD10的穩定性)來增強對聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(PARPi)的抵抗力。因此,抑制Wnt信號通路與PARPi結合可能是EOC的潛在治療策略。

    近年來,PARP抑制劑在卵巢癌領域的研究取得了長足進展,不僅改善了卵巢癌的無進展生存(PFS),同時還延長了總生存(OS),為卵巢癌治療帶來了極大的變革。目前,全球上市的PARP抑制劑分別為:2014年上市的奧拉帕利(阿斯利康研發)、2016年上市的蘆卡帕利(ClovisOncology2011年從輝瑞獲得其授權后開發)、2017年上市的尼拉帕利(由MSD研發,18年再鼎醫藥宣布在中國香港上市)、2018年上市的他拉唑帕利(由LEADTherapeutics研發,后被輝瑞收購)。國內獲批的PARP抑制劑有兩種:奧拉帕利和尼拉帕利。其中阿斯利康的奧拉帕利獲批適應癥最廣,市場潛力最大,領導地位短期內難以被其他同類產品撼動。

     

    m6A在RNA代謝和癌癥中的作用(HCC:人類肝細胞癌; AML: 急性髓系白血?。?/span>



    結語


    雖然M6A一直是許多研究的焦點,m6A甲基化通過控制腫瘤相關基因的表達,參與調控腫瘤惡性表型,異常的m6A甲基化水平會促進腫瘤的發生發展,m6A酶抑制劑已在多種癌癥表現出腫瘤調節作用。

    readers的表達和活性在癌癥中如何被調節仍然是一個謎。RNA序列對readers是否具有特異性,目前也尚不清楚,更多與m6A相關的藥物和新的治療策略仍有待探索。

    備注:圖均來源于文獻1

    參考文獻:

    1. He L, Li H, Wu A, Peng Y, Shu G, Yin G. Functions of N6-methyladenosine and its role in cancer. Mol Cancer. 2019 Dec 4;18(1):176.

    2. https://med.sina.com/article_detail_103_2_64751.html

    3. Targeting FTO Suppresses Cancer Stem Cell Maintenance and Immune Evasion.

    4. Smallmolecule Targeting of Oncogenic RNA Demethylase FTO in Acute 

    Myeloid Leukemia.

     

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